Une nouvelle approche de la signalisation du système endocannabinoïde peut être utile dans le cancer de la prostate

Les Protéines de liaison aux acides gras FABP module le système endocannabinoïde, une nouvelle stratégie dans la recherche contre le cancer

Le système endocannabinoïde (ECS) est un système neuromodulateur répandu qui joue un rôle important dans le développement du système nerveux central humain, la plasticité synaptique et la réponse aux agressions endogènes et environnementales. De nombreuses publications scientifiques ont montré son importance dans la physiologie humaine en tant que modulateur de la fonction cardiovasculaire, gastro-intestinale et immunitaire, de la transformation métastatique et des aspects clés de la fonction du système nerveux central, y compris les troubles du mouvement, la douleur et le comportement. Le système endocannabinoïde est donc une cible attractive et validée pour une intervention pharmacologique. La modulation du système endocannabinoïde pour son vaste potentiel thérapeutique est l’un des domaines les plus prometteurs des stratégies de recherche actuelles

Parallèlement au développement de phytocannabinoïdes à des fins médicales, une autre technique des entreprises pharmaceutiques consiste à augmenter le niveau d’endocannabinoïdes comme l’anandamide (AEA) dans notre corps. Une première Identification a été abordée précédemment en inhibant les enzymes de dégradation (amide hydrolase d’acide gras, FAAH et monoacylglycérol, MGL) qui décomposent les endocannabinoïdes anandamide. Ces études animales ont démontré que des taux élevés d’endocannabinoïdes anandamide peuvent avoir des effets pharmacologiques bénéfiques sur le stress, la douleur et l’inflammation, et peuvent atténuer les effets de sevrage d’un médicament.

Une nouvelle stratégie alternative démontré pour la première fois par des chercheurs de l’université de Stony Brook en collaboration avec l’entreprise Artelo Biosciences à concentré sa recherche en ciblant les mécanismes de transport intracellulaire qui amènent les endocannabinoïdes à ces enzymes de dégradation. Le modèle commercial d’Artelo consiste à développer de multiples approches pharmacologiques de la modulation du système endocannabinoïde basés sur le ciblage des récepteurs cannabinoïdes et sur l’inhibition du transport des endocannabinoïdes.

Comme les endocannabinoïdes sont des molécules grasses, ils sont transportés dans l’environnement intracellulaire aqueux par des protéines appelées protéines de liaison aux acides gras (FABP).

Suite a cet approche, les chercheurs de Stony Brook ont développé des inhibiteurs spécifiques de FABP5 par une combinaison de criblage virtuel, d’essais biologiques et de chimie médicinale, qui sont maintenant sous licence exclusive d’Artelo. Au cours des deux dernières années, Artelo et Stony Brook ont collaboré pour mettre au point des produits chimiques de troisième génération qui sont des inhibiteurs de la FABP5 plus sélectifs et plus puissants, adaptés au développement de médicaments réglementés au niveau fédéral Dans le cadre d’un accord exclusif et en collaboration avec la Research Foundation de l’Université d’État de New York Stony Brook, la société Artelo développe un inhibiteur a partir de la Fatty Acid Binding Protein 5 (FABP5) ce programme est appelé ART26.12. pour le traitement du cancer, de l’inflammation et de la douleur.

Nouvelle frontière de compréhension du système endocannabinoïde ?

Les données précliniques montrent que l’inhibition de la FABP5 pourrait avoir une utilité thérapeutique dans les domaines typiques des thérapies à base de cannabinoïdes, notamment la douleur, l’inflammation et le cancer. Contrairement à l’inhibition des FAAH, le ciblage sélectif du FABP5 pourrait avoir moins de risques hors cible et donc un profil de sécurité potentiellement plus élevé.

Les protéines de liaison aux acides gras ont été identifiées comme des transporteurs intracellulaires de l’endocannabinoïde anandamide (AEA), un neurotransmetteur produit dans le cerveau. L’inhibition de FABP5 devrait conduire à des niveaux plus élevés d’AEA et pourrait avoir un potentiel significatif dans le traitement de la douleur.

Une série d’études menées à Stony Brook ont montré que l’ART26.12 de première génération avait des effets analgésiques dans plusieurs modèles de douleur différents qui sont inhibés par l’antagonisme du CB1 et du TRPV1 et du PPAR , par l’intermédiaire de l’AEA et des molécules de type endocannabinoïde palmitoyléthanolamide (PEA) et oléoyléthanolamide (OEA), qui sont également transportées par le FABP5 vers les FAAH pour y être dégradées (voir figure 1). L’inhibition de la FABP5 est particulièrement efficace dans les modèles de douleur inflammatoire, où l’ART26.12 diminue les prostaglandines et les cytokines pro-inflammatoires en plus des effets analgésiques directs.

Les résultats analgésiques et anti-inflammatoires encourageants observés avec ART26.12 signifient que ce programme pourrait constituer une avancée importante dans le traitement de la douleur et de l’inflammation. Parmi les avantages potentiels importants par rapport aux thérapies actuelles, on peut citer le faible potentiel de dépendance aux opiacés, ainsi que l’application étendue dans le domaine de la douleur chronique, de la douleur cancéreuse et de la douleur neuropathique.

En plus de moduler le tonus des endocannabinoïdes, l’inhibition de la FABP5 affecte le destin cellulaire des acides gras, ce qui est particulièrement pertinent dans les cancers tels que le cancer de la prostate et le cancer du sein. En particulier, il a été largement démontré que FABP5 est surexprimé dans le cancer de la prostate et qu’il est en corrélation avec une détérioration du pronostic et des taux de survie des patients . L’inhibition pharmacologique de la FABP5 réduit la taille de la tumeur chez les souris auxquelles on a injecté des cellules cancéreuses de la prostate et diminue la propagation du cancer à d’autres zones telles que le foie et les poumons. Les données de Stony Brook ont montré que les inhibiteurs de la FABP5 plus puissants ou plus sélectifs (SBFI102 et SBFI103) n’interfèrent pas avec les actions antitumorales des taxanes, le traitement standard du cancer de la prostate métastatique, mais sont capables de travailler en synergie pour provoquer des réductions encore plus importantes de la croissance des tumeurs qu’avec l’un ou l’autre des médicaments seuls. La combinaison des inhibiteurs FABP5 avec des doses plus faibles de taxanes peut entraîner moins d’effets secondaires et une expérience plus tolérable pour les personnes traitées pour un cancer de la prostate.

Compte tenu des résultats anti-tumoraux et anti-métastatiques encourageants observés avec ART26.12 et du potentiel synergique démontré avec les thérapies standard, ART26.12 devrait avoir une large application dans les malignités d’origine vasculaire telles que le cancer de la prostate, du sein, du col de l’utérus et certains types de mélanomes.

ART26.12 ouvre la voie à la nouvelle frontière des composés de prochaine génération qui tirent parti de la compréhension croissante de la meilleure façon d’exploiter la signalisation du système endocannabinoïde. L’inhibition de la FABP5 est particulièrement nouvelle et dispose de données précliniques convaincantes pour soutenir son utilisation potentielle dans le traitement des tumeurs solides, de la douleur et des états inflammatoires.