Comment les cannabinoïdes tuent la douleur et stoppent l’inflammation

Cannabinoïdes médicaux dans les douleurs chroniques : aspects pharmacologiques

Les cannabinoïdes interagissent avec différents récepteurs cannabinoïdes de l’organisme, parfois en tandem, parfois en compétition. Chaque activation donne une réponse à l’amortissement des stimulus douloureux et réduit l’inflammation. Cet article est dédié aux spécialistes de la santé.

Le processus inflammatoire est une réponse physiologique à un très grand nombre de stimulus néfastes destinés à restaurer l’homéostasie. De nombreux médicaments utilisés en pharmacothérapie sont efficaces pour contrôler les réponses inflammatoires. Cependant, il existe toute une gamme d’effets indésirables attribués aux médicaments anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens (AINS). En ce sens, les médicaments à base de plantes et leurs dérivés gagnent en adeptes en raison de leur efficacité et de leur innocuité, ce qui montre l’importance des plantes médicinales, en particulier du genre Cannabis et des dérivés des cannabinoïdes.

Dans les années 1940, la chimie basée sur des composés isolés de la plante (Wollner 1942) a produit de nouvelles molécules biologiquement actives (Adams 1948, Ghosh 1940) ; cependant, ce n’est que dans les années 1960 que le constituant actif de la marijuana, Δ-tétrahydrocannabinol (THC), une molécule térépenoide, fut isolé et caractérisé (Gaoni et Mechoulam, 1964)

Le cannabis est utilisé depuis des siècles dans de nombreuses cultures pour traiter un large éventail d’affections médicales. Plus récemment, les considérations thérapeutiques sont allées au-delà de l’extrait de plante pour explorer et produire des composés plus raffinés sur le plan pharmacologique. Les agonistes sélectifs des petites molécules CB1 se sont révélés prometteurs sur le plan thérapeutique dans une vaste gamme de troubles, notamment la douleur et l’inflammation (Cravatt et Lichtman, 2004), la sclérose en plaques (Pertwee, 2002, Pryce et Baker, 2015) et les troubles neurodégénératifs (Fernández-Ruiz 2015).

Le premier antagoniste sélectif CB1/agoniste inversé, le rimonabant (SR141716, Acomplia [Sanofi-Aventis]) (Rinaldi-Carmona et al., 1994), a été approuvé par l’Agence médicale européenne comme un complément au régime et à l’exercice pour traiter l’obésité (Janero et Makriyannis, 2009). Les antagonistes du CB1 ont été explorés comme traitements potentiels des troubles métaboliques liés à l’obésité (Mazier et al., 2015), des maladies mentales (Black et al., 2011, Rubino et al., 2015), de la fibrose hépatique (Mallat et al., 2013) et de la nicotinomanie (Schindler et al., 2016). Toutefois, le rimonabant et d’autres ligands de sa classe n’ont pas été approuvés aux États-Unis en raison de préoccupations concernant les effets indésirables, comme l’anxiété accrue, la dépression et les idées suicidaires.

Education : Les étudiants en pharmacologie doivent acquérir un large éventail de connaissances, notamment en physiologie, biochimie, chimie, génétique, ainsi qu’en pharmacologie moléculaire et clinique.

Structure cristalline des récepteur cannabinoïde humain CB1 et CB2

Les récepteurs cannabinoïdes les plus connus, CB1 et CB2, sont des protéines qui sont incorporées dans la membrane des cellules. Ces protéines de surface sont ensuite attachées à une autre protéine qui détermine la direction de signalisation : l’activation ou l’inhibition. Le signal qui s’éteint dépend de la molécule (THC, par exemple, qui s’active) qui se lie au récepteur. Il y a, cependant, beaucoup d’autres récepteurs dans le corps humain qui sont activés par les cannabinoïdes.

La principale différence entre les deux réside dans leur distribution dans tout le corps : CB1 est fortement exprimé dans les neurones du cerveau (à l’exception du centre respiratoire, où il est pratiquement absent) alors que CB2 est présent en nombre 100 fois plus faible dans le système nerveux central et s’exprime principalement sur les cellules immunitaires, dont celles du cerveau (appelée microglie).

Les effets classiques, dans le cerveau, de l’activation de CB1 sont la réduction de la libération des neurotransmetteurs. L’activation CB2 atténue l’activation microgliale et réduit l’inflammation neurologique, et ce sont les mécanismes de base pour réduire la douleur (antinociception).

4 types de récepteurs

Une caractéristique unique des récepteurs CB1 et CB2 est leur capacité à “s’associer” avec d’autres neuro-récepteurs, tels que la dopamine, les opioïdes, l’orexigène (régulent l’appétit) et l’adénosine. Cette coopération modifie leur neurotransmission.

Dans la périphérie du corps (à l’extérieur du système nerveux central), la réduction de l’inflammation et des lésions neuropathiques a été principalement attribuée à l’activation du CB2. Les récepteurs CB2 sont présents dans les nerfs périphériques, ainsi que dans les parois inflammatoires des articulations et de la peau. La réduction de la colite chez les rongeurs, par exemple, a été démontrée en utilisant le CBD agissant par CB2, ainsi que le cannabigerol (CBG) agissant par CB2.

Le récepteur cannabinoïde 1 (CB1) est la cible principale du Δ-tétrahydrocannabinol (THC), un produit chimique psychoactif de Cannabis sativa ayant de nombreuses applications thérapeutiques et une longue histoire d’utilisation récréative. CB1 est activé par les endocannabinoïdes et constitue une cible thérapeutique prometteuse pour la gestion de la douleur, l’inflammation, l’obésité et les troubles liés à la toxicomanie.

L’amarrage moléculaire prédit les modes de liaison CB1 du THC et des cannabinoïdes

Nous présentons ici la structure cristalline de 2,8 Å du CB1 humain en complexe avec AM6538, un antagoniste stabilisant, synthétisé et caractérisé pour cette étude structurelle. La structure du complexe CB1-AM6538 révèle les principales caractéristiques du récepteur et les interactions critiques pour la liaison des antagonistes. Combinée à des études fonctionnelles et à la modélisation moléculaire, cette structure permet de mieux comprendre le mode de liaison des ligands CB1 naturels, comme le THC et des cannabinoïdes.

Cela nous permet de mieux comprendre le fondement moléculaire des fonctions physiologiques du CB1 et offre de nouvelles possibilités pour la conception de produits pharmaceutiques de nouvelle génération ciblant le CB1.

La structure cristalline du CB1 humain en complexe avec AM6538 est déterminée

De nombreuses études ont étudié comment les ligands qui se lient au CB1 peuvent agir comme médiateurs dans la signalisation en aval. Bien que la variété de composés présentant des profils pharmacologiques différents ait fourni des indices sur l’activation CB1, les détails moléculaires définissant les modes de liaison des ligands endogènes et exogènes sont encore largement inconnus (Guo et al., 1994, Makriyannis, 2014, Picone et al., 2005). Afin de combler ce déficit de compréhension, nous avons déterminé la structure cristalline de CB1 en complexe avec un antagoniste à liaison étroite AM6538. En conjonction avec l’amarrage moléculaire, la structure a été utilisée pour élucider les modes de liaison d’un ensemble diversifié d’antagonistes/agonistes invisibles et d’agonistes du CB1. Les détails structuraux du récepteur cannabinoïde présentés ici améliorent notre compréhension de la façon dont les ligands s’engagent pour moduler le système cannabinoïde et fournissent un modèle utile pour faciliter la conception de produits pharmaceutiques de la prochaine génération afin d’éviter les effets secondaires indésirables. Les résultats donnent un aperçu des mécanismes de dissociation lente des antagonistes, qui peuvent potentiellement se traduire par des effets pharmacologiques à action prolongée.

Synthèse de l’antagoniste stabilisant CB1 AM6538 pour études structurales

L’un des principaux facteurs facilitant la détermination de la structure du CB1 (Figure 1) est l’utilisation de l’antagoniste AM6538, dont la synthèse résulte de la modification stratégique du rimonabant pour améliorer sa capacité à stabiliser le complexe ligand-récepteur et à favoriser la formation de cristaux CB1. Contrairement au rimonabant, le substituant du cycle 5-phényle a été modifié afin d’introduire des motifs (ex. unité alcyne) qui pourraient favoriser une affinité accrue pour le récepteur CB1 (Tam et al., 2010). L’analogue du rimonabant, AM251, (1, figure 2A) (Lan et al., 1999), un composé qui a été largement utilisé comme antagoniste sélectif CB1 standard pharmacologique, a été utilisé comme précurseur dans le procédé synthétique AM6538. La synthèse de l’AM6538 implique la fonctionnalisation du substituant iodo en position para du cycle 5-phényle dans l’AM251 avec un système de chaîne acétylénique composé de quatre carbones et substitué au niveau du carbone oméga. Pour ce faire, nous avons d’abord ciblé les résidus de cystéine dans CB1 en introduisant des groupes électrophiles appropriés (Janero et al., 2015, Li et al., 2005, Mercier et al., 2010, Picone et al., 2005, Szymanski et al., 2011) au quatrième carbone du groupe alkyne, capable de former une liaison covalente avec le groupe cystéine thiol. Pour AM6538, nous avons introduit à cette position un groupe nitrate (ONO2) dont le rôle était de servir de groupe polaire, qui peut être déplacé par un nucléophile approprié (par exemple, thiol) (Pattison et Brown, 1956, Yeates et al., 1985) à ou près du domaine de liaison ou bien se lier comme un groupe intact afin d’obtenir une fixation non covalente, quasi irréversible par interaction avec des résidus acides aminés liant l’hydrogène, ainsi que des résidus capables de réaliser une interaction π-π Dans la présente étude, l’analyse par spectrométrie de masse d’affinité suggère que le AM6538 réagit avec le CB1 en tant que molécule intacte sans qu’il y ait de modification covalente des résidus de cystéine pertinents.

Le récepteur GPR55 intervient dans la réponse neuroinflammatoire

Un récepteur cannabinoïde de type non classique découvert plus récemment est le GPR55. Comme CB1 et CB2, il est également attaché à une membrane cellulaire et associé à une protéine effectrice à l’intérieur de la cellule. Le GPR55 est localisé dans le système nerveux central, exprimé dans l’hypothalamus, le thalamus et le cerveau moyen. Il module les réponses antinociceptives chez les animaux. L’activation du GPR55 peut être pro- ou antinociceptive selon le type de blessure.

Par exemple, la co-activation de CB2 et de GPR55 augmente l’activité microglie et la neuroinflammation, tandis que CB2 seul diminue ces réponses. Les effets anti-inflammatoires et analgésiques du CBD s’expliquent par le fait que le CBD est un inhibiteur (antagoniste) du GPR55 pendant l’activation du CB2.

L’effet du THC est un peu plus flou car certaines études ont rapporté un comportement agoniste et d’autres aucun effet sur le GPR55. Notre connaissance du potentiel du GPR55 dans les applications thérapeutiques n’en est certainement qu’à ses balbutiements et d’autres études sont nécessaires pour en explorer davantage les effets.

Le récepteur PPARg modifie l’expression des gènes qui contrôlent l’inflammation

Un autre type non classique de récepteur cannabinoïde est le PPARg, qui fonctionne selon un mode d’action complètement différent de celui de CB1, CB2 et GPR55. Il appartient à une famille de récepteurs nucléaires hormonaux qui, lorsqu’ils sont activés, provoquent des altérations au niveau de l’expression génique. Contrairement aux récepteurs classiques qui sont imbriqués dans la membrane cellulaire et exercent leur action par activation de cascades de signalisation à l’intérieur de la cellule, PPARg affecte directement l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation. Elle a été détectée dans de nombreux types de tissus, y compris les adipeux, les muscles, le cerveau et les cellules immunitaires. Il a été démontré que l’anandamide endocannabinoïde interagit avec PPARg.

De multiples études in vivo ont montré que la CBD réduit la neuroinflammation dans des maladies telles que la démence et la maladie d’Alzheimer, et il a été suggéré que le mécanisme d’action implique que la CBD agit comme agoniste PPARg. En effet, lorsque le CBD active le PPARg, l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation et le stress oxydatif diminue, ce qui diminue la mort cellulaire neuronale et favorise la neurogenèse chez les modèles murins de la maladie d’Alzheimer.

De plus, une étude récente a montré que la forme acide du THC, l’acide tétrahydrocannabinolique (THCa), présente dans la plante brute, a un effet similaire sur PPARg. Il a été démontré que le THCa active le PPARg avec plus de puissance que son homologue décarboxylé, le THC, qui était neuroprotecteur chez la souris. La THCa a également amélioré les déficits moteurs, empêché la neurotoxicité et réduit la neuroinflammation.

TPRV1 peut être activé pour produire des effets analgésiques

Les cannabinoïdes exercent également leur action sur le canal ionique TRPV1. Ce canal ionique est différent des récepteurs cannabinoïdes en ce qu’il permet le passage d’ions spécifiques (sodium et calcium), qui déclenchent une sensation de brûlure douloureuse. Les activateurs connus du TRPV1 incluent une température supérieure à 430°C (qui est un mécanisme de protection qui nous poussera à chercher des stratégies pour nous rafraîchir), des conditions acides (comme lorsque nous mangeons un piment fort), ou en mangeant un composé dans du wasabi.

De plus, il a été démontré que CB1 est présent en même temps que TRPV1. Les canaux ioniques TRPV1 sont connus pour avoir un potentiel de désensibilisation, ce qui explique la possibilité de développer une tolérance pour les aliments de plus en plus épicés. Une application intéressante de l’interaction entre le cannabis, le TRPV1 et la capsacine (le composé qui rend les piments forts) est le syndrome d’hyperémèse cannabinoïde, qui est un trouble clinique caractérisé par de graves nausées et vomissements.

La capsaïcine topique est principalement utilisée pour le traitement de la douleur neuropathique, mais elle a également été utilisée avec succès dans les cas de syndrome d’hyperémèse cannabinoïde. Il semble que la capsacine soit en concurrence avec le THC et qu’elle produise une analgésie de désensibilisation, ce qui entraîne un soulagement des symptômes.

La caractérisation complète de l’interaction entre TRPV1, capsacine et hyperalgésie n’est pas encore terminée, mais elle serait néanmoins utile, car le soulagement par la capsacine peut éviter aux patients les examens et tests de laboratoire inutiles et l’utilisation potentiellement nocive des opioïdes.

Un jour, nous espérons disposer de suffisamment d’informations sur l’action des récepteurs cannabinoïdes et l’interaction entre les cannabinoïdes, pour pouvoir contrôler plus spécifiquement la douleur et l’inflammation à l’aide du cannabis.

Pourquoi utiliser du cannabis pour soulager la douleur?

Le cannabis à des fins médicales est en train de devenir l’un des traitements alternatifs les plus populaires pour le traitement de la douleur chronique. Cela peut aller de la douleur causée par des conditions telles que la migraine ou l’arthrite à la douleur causée par une blessure.

Les deux principaux traitements actuellement disponibles pour soulager la douleur comprennent les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les médicaments opioïdes sur ordonnance. Ces analgésiques ne sont pas aussi sûrs que le cannabis.

Les médicaments opioïdes sont les plus toxicodépendants du marché et leur utilisation peut être fatale si on en abuse: aux États-Unis, soixante personnes meurent chaque jour des suites d’une surdose d’opioïdes.   

Qu’en est-il des anti-inflammatoires non stéroïdiens ?

Alors que les AINS sont généralement efficaces pour réduire la douleur causée par l’inflammation, une utilisation prolongée s’accompagne de nombreux effets secondaires dangereux. Ceux-ci incluent un risque accru de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux .

Le cannabis présente moins d’effets secondaires et aucun risque de non-tolérance ou de surdosage. Le cannabis sativa et ses composants se sont révélés à la fois sûrs et efficaces pour la gestion de la douleur. 

La légalité de la marijuana étant répandue aux États-Unis et dans d’autres pays, de nombreuses personnes se voient maintenant offrir la possibilité de passer de médicaments dangereux et addictifs à une alternative naturelle et plus sûre.

Que vous souffriez de douleurs chroniques au niveau des nerfs ou du corps, ou que vous ressentiez des douleurs à court terme causées par des tensions musculaires, des maux de tête, des maux de dents ou tout simplement des muscles endoloris, le cannabis offre une option plus sûre et peut-être plus efficace que ce qui est généralement utilisé aujourd’hui pour soulager la douleur. 

Pourtant, pour ces patients ainsi que pour les pratiquants et les cliniciens, la question est la suivante: Quelle est la meilleure marijuana pour traiter la douleur? 

Les patients doivent-ils se tourner vers les composés singuliers présents dans la plante ou se tourner vers la plante elle-même? Si vous utilisez la plante entière, quelles variétés de marijuana sont les meilleures pour soulager la douleur?

L’effet d’entourage : Full spectrum ?

Lorsque vous comparez la médecine occidentale à la médecine traditionnelle dans le monde entier, l’une des différences les plus frappantes est la nécessité, en Occident, de déterminer une molécule spécifique responsable du traitement d’une maladie ou d’un symptôme. Ce point de vue va à l’encontre de l’idée de médecine holistique, selon laquelle vous prenez quelque chose dans son intégralité à des fins médicinales.

L’effet “entourage” est un nouveau terme inventé pour décrire l’idée que tous les composés présents dans la plante de cannabis fonctionnent de manière synergique, procurant ensemble plus d’avantages que les composés individuels ne procureraient à eux seuls.

La plante de cannabis sativa est l’un des plus grands exemples actuels de cette lutte acharnée entre médecine occidentale et médecine traditionnelle. 

Si vous vivez dans un État où la marijuana est légale, vous avez peut-être remarqué que les produits annoncés sont des «isolats» ou des «extraits de plantes entières». Les partisans des théories isolationnistes de la médecine occidentale préconiseraient des isolats, qui sont simplement des produits contenant uniquement du tétrahydrocannabinol (THC). ) ou simplement le cannabidiol (CBD), ou beaucoup moins communément, aucun des autres phytocannabinoïdes individuels.

Le THC est un phytocannabinoïde psychotrope qui doit sa gratitude au fait que les utilisateurs produisent un effet «enivrant» lorsqu’ils fument. Il a été constaté que l’utilisateur avait divers avantages pour la santé .

Le CBD est le deuxième cannabinoïde le plus connu dans le cannabis et, comme la plupart des autres phytocannabinoïdes, il est non psychotrope. 

Ce sont les deux cannabinoïdes les plus abondants et les mieux étudiés. De nombreuses études publiées ont montré que ces deux propriétés avaient des propriétés analgésiques et soulageantes chez l’homme. Bien qu’ils puissent être les plus abondants, le THC et le CBD ne sont certainement pas les seuls composés présents dans le cannabis qui sont connus pour avoir des effets positifs sur la santé humaine. 

Dans chaque plante de cannabis, il existe un mélange unique de centaines de composés végétaux, composés de phytocannabinoïdes, de terpènes et de flavonoïdes. Les recherches suggèrent que ces composés ont également une influence sur notre neurochimie. Ensemble, ils peuvent fonctionner en synergie, produisant de meilleures améliorations du soulagement de la douleur que quiconque ne le ferait par lui-même. 

Cette recherche soutient l’idée qu’il est préférable d’utiliser toute la plante de cannabis, le CBD, le THC et le mélange naturel de composés supplémentaires. Cette harmonie entre les divers produits chimiques végétaux présents dans la marijuana est couramment appelée effet d’entourage.

Comment CBD et THC influencent l’effet d’entourage ?

Le THC et le CBD se sont révélés fonctionner différemment ensemble que lorsqu’ils étaient séparés.

Il a été prouvé que l’utilisation conjointe de ces deux composés permettait d’atténuer les effets secondaires et d’améliorer l’efficacité, le CBD plus le THC montrant plus d’avantages pour certaines affections que le THC seul. 

Des études ont confirmé que le CBD aide à lutter contre certains des effets sédatifs, des sensations fortes, de l’anxiété et des battements de coeur rapides associés à la consommation de THC. Il a également été constaté que la prolongation de la demi-vie du THC pouvait être utile, ce qui pourrait contribuer à prolonger les bienfaits de soulager la douleur. Cela a permis l’utilisation de doses plus élevées de THC au cours d’essais cliniques pour le traitement de la douleur causée par la sclérose en plaques, la douleur neuropathique périphérique, la douleur cancéreuse réfractaire et la polyarthrite rhumatoïde. Une plus grande efficacité dans le traitement de ces types de douleur a été observée.  

Vous vous demandez peut-être quel est le ratio idéal entre le CBD et le THC?

Chaque souche que vous pouvez acheter dans un dispensaire portera une étiquette avec son contenu en THC et CBD, ce qui peut être utile pour choisir la souche à choisir pour le soulagement de la douleur.

Avantages des souches à forte teneur en CBD pour le traitement de la douleur

Il a été constaté que le CBD présentait des améliorations dans le traitement de la douleur, qu’il soit utilisé seul ou en association avec le THC. Lorsqu’il est utilisé seul, le CBD est largement préférable aux douleurs inflammatoires, telles que celles provoquées par l’arthrite ou des blessures. 

Une étude animale sur la douleur arthritique a montré que l’application topique de CBD entraînait une réduction de l’inflammation et de la douleur. Une autre étude animale a montré que le CBD aide à réduire la douleur neuropathique en supprimant l’inflammation chronique.

Le CBD ne se lie pas directement aux récepteurs présents dans le système endocannabinoïde, mais agit plutôt pour moduler les effets des endocannabinoïdes (les cannabinoïdes que l’on trouve naturellement dans notre corps), ainsi que pour agir en tant qu’antagoniste des récepteurs CB1. 

Le mécanisme principal par lequel on pense que le CBD aide à atténuer la douleur consiste à réduire l’inflammation , principalement en bloquant les médiateurs inflammatoires. On pense également qu’il potentialise les récepteurs de la glycine, qui aident à réguler la douleur au niveau de la colonne vertébrale. Cela supprime les douleurs neuropathiques et inflammatoires. 

Avantages des souches à haute teneur en THC pour le traitement de la douleur

Le THC est utilisé cliniquement pour le traitement de la douleur et des études ont montré qu’il aide à soulager la douleur centrale et neuropathique. Il est également utilisé pour aider à réduire la douleur chez les patients atteints de cancer, de SIDA et de fibromyalgie , pour lesquels une résistance à d’autres traitements de la douleur a été constatée. 

Le mode d’action du THC est un agoniste partiel des récepteurs CB1, ce qui signifie qu’il se liera à ces récepteurs, mais pas complètement, ce qui entraîne une variabilité des effets documentés lorsque le THC est présent avec d’autres agonistes, antagonistes ou les deux. Il a été constaté qu’il avait un impact sur les systèmes sérotoninergique, dopaminergique et glutamatergique – une action qui pourrait contribuer à ses bienfaits soulageant la douleur. De plus, le THC s’est avéré agir en tant qu’agent anti-inflammatoire . 

Preuves anecdotiques

Un sondage mené auprès de personnes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses au Canada a révélé que 35% des répondants ont déclaré avoir utilisé du cannabis pour soulager la douleur.

Une autre étude a révélé que, sur près de 3 000 patients consommant du cannabis à des fins médicales, 97% ont indiqué qu’ils étaient en mesure de réduire leur consommation d’opioïdes lorsqu’ils utilisaient également de la marijuana à des fins médicales, la plupart d’entre eux indiquant que le soulagement dont ils bénéficiaient était comparable à celui d’autres médicaments contre la douleur. .

Des études et des rapports anecdotiques ont montré que le cannabis était bon pour la douleur. Que vous aimiez fumer de l’herbe ou non, il existe de nombreux produits que vous pouvez utiliser si vous vivez dans un État où cette plante est légal.

Certains produits peuvent vous aider si vous voulez autre chose que la fleur :

• Lotions ou crèmes 
• Teintures (flacons compte-gouttes avec des huiles infusées)
• Capsules ou pilules
• Comestibles (chocolats, bonbons, thés ou autres aliments infusés) 

Lorsque vous examinez ces produits, il est important de choisir celui qui est un extrait de plante complète (Full Spectrum). Cela vous permet d’accéder au plein potentiel du large éventail de composés sains et anti-inflammatoires trouvés dans la plante.