Un précurseur du cannabidiol produit des effets anti-convulsifs dans une étude préliminaire
Une étude montre que l’acide olivétolique, précurseur du cannabidiol (CBD) a eu de effets protecteurs contre les crises provoquées par de la fièvre dans le syndrome de Dravet chez les souris. Ces effets étaient comparables à ceux précédemment rapportés avec le CBD dans ce modèle, ce qui suggère que l’acide olivétolique pourrait avoir le potentiel de réduire les crises dans le syndrome de Dravet et d’autres troubles liés aux crises.
D’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre le mécanisme d’action de la molécule et savoir si elle protège contre d’autres types de crises, ont noté les chercheurs.
L’étude, intitulée « Olivetolic acid, a cannabinoid precursor in Cannabis sativa,« , a été publiée dans le Journal of Cannabis Research.
La plante de cannabis, qui contient plus de 140 cannabinoïdes naturels, a été utilisée pour traiter l’épilepsie et couramment prescrite par les médecins pour cette indication avant la prohibition. Les cannabinoïdes sont des molécules chimiques messagères qui se lient aux récepteurs cannabinoïdes du cerveau et du corps, régulant ainsi plusieurs fonctions de l’organisme.
Une étude précédente menée par des chercheurs australiens a montré que l’acide cannabigérolique (CBGA), un précurseur majeur du CBD, protégeait contre les crises spontanées et celles induites par des températures élevées (hyperthermie) dans un modèle murin de Dravet. Ces effets étaient supérieurs à ceux précédemment rapportés pour la CBD dans ce modèle.
Cependant, « la faible pénétration dans le cerveau et l’instabilité chimique du CBGA limitent son potentiel en tant que thérapie [anti-crises] », ont écrit les chercheurs.
La même équipe a maintenant évalué si l’ester méthylique de CBGA – une version plus stable de CBGA – et l’acide olivétolique, un précurseur de CBGA, avaient de meilleures propriétés pharmacologiques et anti-crises induites par l’hyperthermie dans le même modèle de souris.
Ces souris étaient dépourvues d’une copie du gène SCN1A, qui a muté dans la plupart des cas de Dravet, et présentaient des caractéristiques clés de la maladie, comme la susceptibilité aux crises induites par l’hyperthermie, ou crises fébriles.
Les animaux ont reçu de l’ester méthylique de CBGA ou de l’acide olivétolique à une dose de 10, 30 ou 100 mg/kg de poids corporel, soit des doses similaires à celles utilisées pour le CBGA dans l’étude précédente.
Les résultats ont montré que les deux molécules avaient une capacité limitée à atteindre le cerveau, l’ester méthylique de la CBGA présentant une exposition cérébrale de 13 % et l’acide olivétolique de 1 %. Néanmoins, la version stable de la CBGA a présenté une pénétration cérébrale plus importante que la GBGA (2 %) dans l’étude précédente, ce qui suggère qu’elle pourrait entraîner des effets thérapeutiques plus importants.
Cependant, le traitement par l’ester méthylique de l’ACBG « n’a eu aucun effet sur les crises induites par l’hyperthermie, quelle que soit la dose testée », écrit l’équipe.
En revanche, l’acide olivétolique a montré un effet anti-convulsions modeste, mais significatif, à une dose de 100 mg/kg. Plus précisément, il a augmenté d’environ 0,4 C (0,72 F) le seuil de température que les animaux étaient capables de supporter sans subir de crises induites par l’hyperthermie.
Les chercheurs ont écrit que ce résultat était « comparable à l’augmentation du seuil de température d’environ 0,5°C provoquée par 100 mg/kg de CBD » dans une étude précédente utilisant le même modèle de souris.
Elle était toutefois inférieure à l’augmentation de près de 1 C du seuil de température obtenue précédemment avec la CBGA à la même dose.
D’autres analyses effectuées sur des cellules humaines cultivées en laboratoire ont montré que ni l’ester méthylique de la CBGA ni l’acide olivétolique n’interagissaient avec deux cibles connues de la CBGA en matière de crises – le récepteur 55 couplé aux protéines G et les canaux calciques de type T – ce qui suggère que les avantages de l’acide olivétolique pourraient impliquer d’autres molécules.
Des études futures sont nécessaires pour mieux comprendre le mécanisme d’action de l’acide olivétolique et savoir s’il agit sur d’autres cibles des crises communes à la CBD et à la CBGA, comme les récepteurs GABAA, le TRPV1 et les canaux sodiques dépendant du voltage.
Les chercheurs ont noté qu’il est également possible que les effets anticonvulsifs de l’acide olivétolique soient dus à un métabolite actif, ou sous-produit, de la molécule.
Des recherches supplémentaires « pourraient déterminer le profil métabolique de l’acide olivétolique et explorer des études en fonction du temps pour évaluer le potentiel anticonvulsivant [anti-crise] des métabolites possibles », a écrit l’équipe.
Elle pourrait également « examiner si l’activité anticonvulsive de l’acide olivétolique s’étend à d’autres modèles animaux d’épilepsie », ajoutent les chercheurs.
Les résultats suggèrent également qu’une région chimique spécifique, appelée fraction d’acide carboxylique, pourrait être importante pour les effets anticonvulsivants des cannabinoïdes, puisque l’AGCB et l’acide olivétolique la possèdent, mais pas l’ester méthylique de l’AGCB.
Cependant, cette région est très instable et on pense qu’elle est responsable de la faible pénétration de ces molécules dans le cerveau, ce qui représente « un défi pour le développement de ces [cannabinoïdes] en tant que produits pharmaceutiques courants », ont écrit les chercheurs.
Les travaux futurs pourraient se concentrer sur des modifications chimiques potentielles pour améliorer les propriétés physicochimiques, la pénétration dans le cerveau et la stabilité de ces cannabinoïdes, ont-ils ajouté.
