Une supercellule polarisée produit des métabolites spécialisés dans les trichomes de cannabis

Des chercheurs identifient les mécanismes à haut rendement utilisés par les cellules de cannabis pour fabriquer des cannabinoïdes

Pour la première fois, des biologistes ont défini les “astuces” à haut rendement que les cellules de cannabis utilisent pour fabriquer des cannabinoïdes (THC/CBD). Bien que de nombreuses sociétés de biotechnologie tentent actuellement de fabriquer du THC/CBD en dehors de la plante, dans des levures ou des cultures cellulaires, on ignore encore comment la plante s’y prend naturellement.

Depuis des siècles, l’homme cultive le cannabis pour les propriétés pharmacologiques qui résultent de la consommation de ses métabolites spécialisés, principalement des cannabinoïdes et des terpénoïdes. Aujourd’hui, le cannabis est une industrie multimilliardaire dont l’existence repose sur l’activité biologique de minuscules amas cellulaires, appelés trichomes glandulaires, que l’on trouve principalement sur les fleurs.

Les trichomes glandulaires du cannabis modifient la morphologie et la teneur en métabolites pendant la maturation des fleurs

Les cannabinoïdes sont toxiques pour les cellules de cannabis, et on ignore comment les cellules des trichomes peuvent produire et sécréter des quantités massives de métabolites lipophiles. Pour combler ce manque de connaissances, nous avons étudié les trichomes glandulaires du cannabis en utilisant la cryofixation ultra-rapide, la microscopie électronique quantitative et le marquage à l’or des enzymes de la voie des cannabinoïdes.

L’étude démontre que les cellules métaboliquement actives du cannabis forment une ” supercellule “, avec des ponts cytoplasmiques étendus à travers les parois cellulaires et une distribution polaire d’organelles adjacentes à la surface apicale où les métabolites sont sécrétés. Le rôle métabolique prévu des plastes non photosynthétiques est étayé par des réseaux de membranes inhabituels dans les plastes et la localisation du début de la voie des cannabinoïdes/terpènes dans le stroma des plastes. D’abondants sites de contact membranaire relient les noyaux paracristallins des plastes à l’enveloppe des plastes, les plastes au réticulum endoplasmique (RE) et le RE à la membrane plasmique.

L’étape finale de la biosynthèse des cannabinoïdes, catalysée par l’acide tétrahydrocannabinolique synthase (THCAS), était localisée dans la paroi de la surface cellulaire, face à la cavité de stockage extracellulaire. Nous proposons un nouveau modèle de la façon dont les cellules de cannabis peuvent soutenir une production abondante de métabolites, en mettant l’accent sur le rôle clé des sites de contact avec la membrane et la biosynthèse extracellulaire du THCA. Ce nouveau modèle peut informer les approches de biologie synthétique pour la production de cannabinoïdes dans les levures ou les cultures cellulaires.

“Cela nous aide vraiment à comprendre comment les cellules des trichomes de cannabis peuvent produire des quantités massives de tétrahydrocannabinol (THC) et de terpènes – des composés qui sont toxiques pour les cellules de la plante en grande quantité – sans s’empoisonner elles-mêmes”, a déclaré le Dr Sam Livingston, botaniste à l’université de Colombie-Britannique, qui a dirigé les recherches.

Depuis des décennies, l’homme cultive le cannabis pour les propriétés pharmacologiques qui résultent de la consommation de ses métabolites spécialisés, principalement le CBD et les terpénoïdes. Aujourd’hui, la production du marché mondial du cannabis, qui représente 20 milliards de dollars, repose en grande partie sur l’activité biologique de minuscules amas de cellules, appelés trichomes glandulaires, que l’on trouve principalement sur les fleurs de la plante.

L’étude, publiée dans Current Biology, révèle les micro-environnements dans lesquels le THC est produit et transporté dans les trichomes du cannabis, et met en lumière plusieurs points critiques dans la voie de fabrication du THC ou du CBD au sein de la cellule.

Le Dr Livingston et sa co-auteure, le Dr Lacey Samuels, ont utilisé la congélation rapide des trichomes glandulaires du cannabis pour immobiliser les structures cellulaires de la plante et les métabolites in situ. Ils ont ainsi pu étudier les trichomes glandulaires du cannabis à l’aide de microscopes électroniques qui ont révélé la structure cellulaire à l’échelle nanométrique, montrant que les cellules métaboliquement actives du cannabis forment une “supercellule” qui agit comme une minuscule biofactory métabolique.

Jusqu’à présent, les approches de la biologie synthétique se sont concentrées sur l’optimisation des enzymes responsables de la fabrication du THC/CBD – comme si l’on construisait une usine avec les machines les plus efficaces pour fabriquer autant de produits que possible. Cependant, ces approches n’ont pas développé de moyen efficace pour déplacer les substances intermédiaires d’une enzyme à l’autre, ou de l’intérieur de la cellule à l’extérieur de la cellule où les produits finaux peuvent être collectés. Cette recherche aide à définir les “routes d’expédition” subcellulaires que le cannabis utilise pour créer un pipeline efficace des matières premières aux produits finaux sans accumuler de toxines ou de déchets.

“Pendant plus de 40 ans, tout ce que nous pensions des cellules du cannabis était inexact parce que fondé sur une microscopie électronique datée”, explique le Dr Samuels, biologiste des cellules végétales à l’UBC. “Ces travaux définissent la manière dont les cellules du cannabis fabriquent leur produit. Il s’agit d’un changement de paradigme après de nombreuses années, produisant une nouvelle vision de la production de cannabinoïdes. Ce travail a été difficile, en partie à cause de l’interdiction légale et aussi du fait qu’aucun protocole de transformation génétique du cannabis n’a été publié.”

Aujourd’hui nous savons que :

• Les cellules glandulaires forment un syncytium polarisé pendant la production et la sécrétion du THCA.
• Le GPPS est localisé dans les plastes qui contiennent des fusions membranaires bien visibles.
• Le THCAS est localisé exclusivement sur la surface extracellulaire des trichomes.
• Les contacts membranaires entre les plastes, le RE et le PM sont à l’origine d’un nouveau modèle de trafic.

Ce nouveau modèle peut éclairer les approches de biologie synthétique pour la production de cannabinoïdes dans la levure, qui est utilisée couramment en biotechnologie. Sans ces “hacks”, ils n’obtiendront jamais une production efficace.