Évaluation du Δ9-tétrahydrocannabinol administré par voie orale lorsqu’il est co-administré avec du cannabidiol

Une étude révèle que des doses élevées de CBD par voie orale peuvent exacerber les effets du THC en inhibant le métabolisme du THC

Dans une étude récente publiée dans JAMA Network Open, les chercheurs comparent la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) d’extraits de cannabis oraux à dominante Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) et à dominante cannabidiol (CBD) contenant la même dose de Δ9-THC (20 mg).

Existe-t-il des différences pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques aiguës entre l’ingestion orale d’un extrait de cannabis à dominante Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) par rapport à un extrait à dominante cannabidiol (CBD) à la même dose de Δ9-THC (20 mg) chez des adultes en bonne santé qui consomment-ils rarement du cannabis?

Dans cet essai clinique randomisé incluant 18 participants adultes, l’ingestion de 20 mg de Δ9-THC + 640 mg de CBD a entraîné des effets subjectifs plus forts du médicament, une plus grande altération des capacités cognitives et psychomotrices et une plus grande augmentation de la fréquence cardiaque par rapport à 20 mg de Δ9-THC. seul et placebo. Ces effets semblent être médiés par l’inhibition par le CBD du métabolisme du Δ9-THC et du 11-OH-Δ9-THC.

Ces résultats suggèrent que des doses élevées (> 600 mg) de CBD par voie orale peuvent inhiber le métabolisme du Δ9-THC par voie orale, entraînant des effets médicamenteux plus forts par rapport au Δ9-THC en l’absence de CBD.

Contexte

Des études antérieures ont rapporté que le CBD peut exacerber ou atténuer les effets du Δ9-THC et que le CBD et le Δ9-THC peuvent interagir entre eux et avec d’autres médicaments pharmaceutiques par le biais de l’inhibition des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Cette inhibition pourrait améliorer la biodisponibilité orale et/ou réduire la clairance des médicaments, prolongeant les concentrations tissulaires et systémiques et augmentant le risque d’effets indésirables. Cependant, les données sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d’extraits oraux de cannabis avec des concentrations variables de CBD et de Δ9-THC sont limitées.

À propos de l’étude

Dans le présent essai clinique randomisé, les chercheurs ont comparé la pharmacodynamique et la pharmacocinétique (y compris les signes vitaux, les effets subjectifs des médicaments et les performances psychomotrices et cognitives) d’un extrait de cannabis comprenant des quantités élevées de Δ9-THC (20,0 mg) sans CBD, d’extraits comprenant des quantités élevées de CBD et une dose similaire de Δ9-THC, et d’une dose de CBD à valeur thérapeutique de 640,0 mg.

L’essai croisé en double aveugle a été mené dans les locaux de l’unité de recherche en pharmacologie comportementale de l’Université Johns Hopkins à Baltimore entre janvier 2021 et mars de l’année suivante. Dix-huit adultes ont participé à trois séances d’essai en ambulatoire, espacées de ≥7,0 jours.

Les interventions de l’étude étaient des brownies comprenant (i) aucun extrait de cannabis (c’est-à-dire un placebo) ; (ii) des extraits à dominante Δ9-tétrahydrocannabinol (20,0 mg de Δ9-THC sans cannabidiol) ; et (iii) des extraits à dominante CBD (20,0 mg de Δ9-THC et 640. 0 mg de cannabidiol) ont été fournis aux individus une demi-heure avant l’administration d’un cocktail CYP, comprenant 100,0 mg, 20,0 mg, 25,0 mg, 30,0 mg et 2,0 mg de caféine, d’oméprazole, de losartan, de dextrométhorphane et de midazolam, respectivement.

Les principaux résultats de l’étude étaient les changements dans les concentrations sérologiques de Δ9-tétrahydrocannabinol (ou de son métabolite), les scores subjectifs de l’effet du médicament, les constantes et les performances psychomotrices et cognitives. L’équipe a déterminé l’aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique en fonction du temps et la valeur de la concentration sérologique maximale (Cmax).

Les personnes ont été recrutées par le biais de communications de bouche à oreille et d’annonces dans les médias. Seuls les individus âgés de 18 à 50 ans, avec un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 34, ayant déjà consommé du cannabis mais n’en ayant pas consommé dans les 30 jours précédant le début de l’étude, ont été inclus. Les participants avaient des résultats négatifs aux tests d’urine pour les drogues d’abus communes avant les sessions d’étude et étaient en bonne santé, selon l’examen physique, les antécédents médicaux et les investigations hématologiques et sérologiques.

Les femmes enceintes ou allaitantes et les personnes allergiques aux cannabinoïdes ou aux médicaments de l’étude ont été exclues de l’analyse. Des cathéters intraveineux ont été placés dans les avant-bras des participants pour le prélèvement de sang à j 0,30, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 heures et 24,0 heures après l’administration du cocktail médicamenteux. En outre, des échantillons d’urine ont été prélevés et les participants ont rempli des questionnaires sur les effets des médicaments (DEQ). Les performances psychomotrices et cognitives ont été évaluées à l’aide de tâches telles que la tâche de substitution de symboles numériques (DSST), la tâche d’attention divisée (DAT) et une version modifiée de la tâche d’addition sérielle rythmée (PASAT).

Résultats

Sur les 22 participants, 18 personnes ont terminé l’étude, dont 61% (n=11) étaient des hommes et 67% (n=12) étaient des non hispaniques et des Blancs, avec des valeurs moyennes pour l’IMC et l’âge (années) de 25 et 30, respectivement. La durée moyenne depuis la dernière consommation de cannabis était de 86 jours, et le cocktail de médicaments avec ou sans le brownie placebo n’a montré aucun effet sur la pharmacodynamique du médicament.

Par rapport au cocktail + Δ9-tétrahydrocannabinol, l’association cocktail, Δ9-tétrahydrocannabinol et CBD a donné des valeurs d’ASC et de Cmax plus élevées pour le Δ9-tétrahydrocannabinol, le 11-hydroxy-Δ9-tétrahydrocannabinol et le 11-Nor-9-carboxy-Δ9-tétrahydrocannabinol. L’association cocktail, CBD et Δ9-THC a augmenté la sédation, les difficultés de mémorisation, l’anxiété et les troubles psychomoteurs et cognitifs, avec une tachycardie, par rapport à l’association cocktail et Δ9-THC, et à l’association cocktail et placebo.

L’exposition plasmatique au Δ9-THC-COOH, au 11-OH-Δ9-THC et au Δ9-THC après la consommation de CBD + Δ9-THC était plus importante que celle après la consommation de Δ9-THC + placebo. Par conséquent, les individus ont connu des augmentations plus importantes de la fréquence cardiaque, avec des effets de type subjectif plus prononcés de la drogue et des déficiences psychomotrices et cognitives. Des compositions chimiques différentes, autres que le Δ9-THC, pourraient modifier de manière significative la pharmacodynamique et la pharmacocinétique des produits du cannabis. Le cannabidiol à forte dose pourrait inhiber le métabolisme du Δ9-tétrahydrocannabinol, augmentant la probabilité d’effets indésirables aigus par rapport à une dose similaire de Δ9-THC sans CBD.
Conclusions

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré des effets indésirables plus prononcés avec les extraits de cannabis à dominante cannabidiol qu’avec les extraits à dominante Δ9-tétrahydrocannabinol pour des combinaisons Δ9-THC similaires, ce qui contredit les affirmations couramment observées selon lesquelles le CBD atténue les effets secondaires du Δ9-tétrahydrocannabinol. Les divergences dans les interactions entre le Δ9-THC et le CBD d’une étude à l’autre pourraient être dues aux différentes voies d’administration, aux doses de CBD ou aux périodes utilisées pour les évaluations.

Les résultats de l’étude soulignent l’importance des ajustements de dosage pour les personnes optant pour des produits à dominante cannabidiol par rapport aux produits à dominante Δ9-tétrahydrocannabinol. L’inhibition par le CBD du métabolisme du 11-OH-Δ9-THC et du Δ9-tétrahydrocannabinol est probablement le mécanisme responsable de ces divergences. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour caractériser davantage les interactions des cannabinoïdes avec les médicaments afin d’informer les décideurs réglementaires et cliniques concernant l’utilisation du cannabis pour des applications thérapeutiques et non thérapeutiques.